兄・エドワード・エルリック、弟・アルフォンス。2人の若き天才錬金術師は、幼いころ、病気で失った母を甦らせるため禁断の人体錬成を試みる。しかしその代償はあまりにも高すぎた…。錬成は失敗、エドワードはみずからの左足と、ただ一人の肉親・アルフォンスを失ってしまう。かけがえのない弟をこの世に呼び戻すため、エドワードは自身の右腕を代価とすることで、弟の魂を錬成し、鎧に定着させることに成功。そして兄弟は、すべてを取り戻すための長い旅に出る…。

東部辺境の町・リオール、炭鉱の町・ユースウェルを経て、東部の中心「イーストシティ」へと、エルリック兄弟の旅は続く。『焔の錬金術師』ロイ・マスタング大佐と軍の面々に迎えられた2人は、『綴命（ていめい）の錬金術師』タッカーと、その娘ニーナに出会う。そこでしだいに明らかになる、神に背きし者の背負いし罪と罰…。さらに“神の意思の代行者”をみずから任じ、国家錬金術師のみをつけ狙う宿敵『傷の男（スカー）』との遭遇!!　人ならざる存在であるラスト、グラトニーらも暗躍を開始し、物語は大きくうねり始める！

故郷「リゼンブール」へ戻る途中、元国家錬金術師のドクター・マルコーと出会い、『賢者の石』に関する情報を入手したエドとアル。故郷で2人を待っていたのは、幼なじみで機械鎧（オートメイル）整備師のウィンリィ、そしてその祖母、スゴ腕の機械鎧整備師ピナコ・ロックベルだった。ひとときの休息ののち、2人は意を新たに、ドクター・マルコーが隠した『賢者の石』の秘密を求めて、国家の中枢「セントラル」へ向かう。そこで2人が知る驚愕の真実とは!?　そしてついに、エンヴィーとラストがエドの前に姿を現す！

機械鎧（オートメイル）の故障により、エンヴィーとラストを前に為す術もなく敗北を喫したエド。そのときアルもまた、自分と同じく鎧に魂を定着させた存在バリー・ザ・チョッパーとの戦闘で耳にした聞き捨てならない言葉により、心に大きな傷を負っていた…。人間の存在定義、兄弟の絆、『賢者の石』をめぐる人ならざる存在の暗躍、そして軍内部に忍び込んだという不穏分子の存在…。過去の紛争を調べていたマース・ヒューズ中佐が気づき、盟友ロイ・マスタング大佐に伝えようとしたこととは!?

『賢者の石』の秘密を知り、元の身体に戻る別の方法を探すエルリック兄弟。人体錬成のナゾを解くため、2人の錬金術の師匠を訪ねることを決意し、ウィンリィとともに再び列車の旅へ。その途中立ち寄ったラッシュバレーは、「機械鎧（オートメイル）技師の聖地」と呼ばれる新興の街。自身も機械鎧技師であるウィンリィは、見るもの聞くものすべてに興味津々だった。そんな中、エドの機械鎧に興味を持った群集たちが彼を取り囲む。やがて騒動が治まったときには、「国家錬金術師の証」である銀時計が盗み去られていた！

愛する母を亡くした喪失感から、幼き兄弟は錬金術による再生を試みようとする。それが「この世の理(ことわり）」を越える禁忌とも知らず…。2人の前に現れた錬金術師・イズミ。彼女の能力を目の当たりにした兄弟は、即座に弟子入りを申し込む。年端もいかぬ少年の願いに、イズミは１か月の試験を課して兄弟の才能を計ることに。その内容とは、「無人島で１か月間、錬金術を使わずに生き抜くこと」だった。そしてついに、『鋼の錬金術師』誕生の裏に隠された“あの日”の全容が明かされる!!

「おまえの秘密を知っている」。ある日メッセージを受け取ったアルは、それを送りつけた者の正体を探るため、単身、工場跡地へ乗り込む。そこで待っていたのは、人ならざる能力を持つナゾの集団。彼らの正体は、軍の研究機関によってヘビや犬と合成された《合成獣》（キメラ）だった！　さらに、集団を率いるグリードは、みずからを《ホムンクルス》（人造人間）と告げ、不死に近い生命力を示す。弟の危機を知ったエドは!?　ついに人知を超えた戦いの幕が切って落とされる！

ウロボロスの入れ墨を持つ《ホムンクルス》の集団と『賢者の石』。軍内部にも何らかの繋がりがあると感じたエルリック兄弟は、軍部の動向を探りつつ旅を続けることに。一方、「セントラル」に移ったロイもまた、処刑されたはずの死刑囚バリー・ザ・チョッパーとの出会いによって軍上層部の不穏な動きに注目する。東方の「シン国」からは"不老不死の法”を求める皇子リン・ヤオ、練丹術師メイ・チャン。さらには『傷の男』スカーまでが動き出し、『賢者の石』を巡る物語は複雑な様相を見せ始める！

マース・ヒューズの死。セントラルに戻ったエド、アル、ウィンリィの３人は、期せずしてその訃報を知ることになる。そして、ヒューズ殺害の犯人として連行されたのは、あのマリア・ロス少尉だった!!　バリー・ザ・チョッパーの手引きにより、脱獄するロス少尉。しかし、その先にはロイが待ち構えていた…。ロスの死に直面したエドたちは!?今まさにロイが、リンが、ホムンクルスと対峙する！

バリー・ザ・チョッパーを追って第三研究所へ向かうロイたち一行。そこにはウロボロスの入れ墨を持つホムンクルスのラストが待ち受けていた！　一方、エンヴィー、グラトニーと交戦するリンもまた苦戦を強いられていた。驚異の再生能力を誇るホムンクルスを前に活路を見出すことができるのか!?